Laziale n. 1155 - m. 1241
Pontificato 1227 - 1241
Nome: Ugolino dei Conti di Segni

Questa volta Federico capì che non aveva a che fare con un papa debole e dovette partire per la crociata. Un'epidemia colpì il suo esercito e lui stesso cadde ammalato, cosicché la macchina bellica dovette fermarsi ma stavolta che diceva la verità, Federico non fu creduto e Gregorio lo scomunicò.
Federico infine ripartì per la Terra Santa e stipulando un pacifico trattato con il sultano d'Egitto ottenne il controllo di Gerusalemme.
Tornò in Italia e trovò una situazione caotica con moti di ribellione in Italia e tentativi di esautorarlo in Germania in quanto la scomunica aveva sciolto i sudditi dal giuramento di fedeltà.
Federico si impegnò a domare le insurrezioni e la sua scomunica fu annullata.
Il sogno di Federico era quello di restaurare l'impero, di unificare l'Italia, ma per fare questo doveva togliere di mezzo lo Stato pontificio, cosa non certo facile.
Ci provò, dapprima con manovre dietro le quinte tese ad indebolire i possedimenti ecclesiastici, poi più apertamente, tanto più che il partito imperialista romano guidato dai Frangipane aveva già cacciato il papa per tre volte. E che fosse intenzionato ad abbattere il potere papale fu chiaro quando concesse al figlio Enzo, che aveva sposato la vedova di Torres e di Gallura, il titolo di re di Sardegna, territorio rivendicato dal papato in base alla "Donazione di Costantino".
Gregorio scomunicò nuovamente Federico e guesto scatenò una guerra aperta tra i due poteri. Federico invase il regno pontificio e si accingeva ad entrare a Roma quando Gregorio morì.