Alla morte di Nerone, ucciso nel 68 d.C., gli imperatori flavi ritornarono ad abitare sul Palatino e, interrotti i lavori della Donus aurea, si preoccuparono di rendere fruibili e pubbliche le enormi superfici privatizzate da Nerone per la costruzione della sua grandiosa reggia.
Nell'area privatizzata da Nerone, Tito costruì nell'80 le Terme che portano il suo nome e che, visto l'orientamento degli ambienti,paiono configurarsi come un riadattamento dei bagni della Domus. Già nei primi anni del regno di Vespasiano (69-79) era stata avviata la costruzione del Colosseo nel punto in cui prima c'era lo stagno artificiale della reggia neroniana; l'inaugurazione del teatro si ebbe nell'80 ad opera di Tito.

Per rivestire l'enorme edificio del diametro di 188 x 156, furono necessari più di 100.000 metri cubi di travertino e 300 tonnellate di ferro per le grappe.
La facciata esterna è costituita da tre piani di arcate inquadrate da semicolonne di ordine tuscanico, ionico e corinzio e da un quarto piano cieco con lesene corinzie; in ogni scomparto di quest'ultimo piano sono inserite tre mensole che servivano per sostenere i pali del velario, manovrato dai marinai del porto di Miseno, i quali risiedevano vicino al Colosseo, nel Castra Misenatum.

     Infatti tutta la zona adiacente al Colosseo ospitava edifici connessi con i giochi: le caserme dei gladiatori, note come Ludus Magnus, i magazzini delle armi gladiatorie, l'ospedale per i gladiatori feriti e l'obitorio per quelli morti e il magazzino dei macchinari scenici.
Gli spettacoli che vi si svolgevano erano suddivisi in due grandi categorie: le venationes, ovvero le lotte tra uomini e belve, e i ludi gladiatori, ovvero le lotte tra gladiatori.
Nel 217 l'anfiteatro venne gravemente danneggiato da un fulmine che incendiò gli spalti.
Nel 404 il monaco Telemaco tentò di far abolire i giochi del circo perché ritenuti troppo cruenti ma fu linciato dalla folla inferocita.
Nel 425 un terremoto lo danneggiò gravemente e nel 523 vi cessarono i giochi.
Verso il 1000 il Colosseo era in rovina e la famiglia dei Frangipane lo adibì a fortilizio.
In seguito venne utilizzato per gli scopi più vari e diventò cava di marmo per la costruzione della nuova Roma rinascimentale.