La solita leggenda, che non manca mai nelle antiche costruzioni romane, vuole che qui alle pendici del Pincio, fosse stata costruita una cappelletta, voluta da Pasquale II nell' XI secolo, per scacciare i demoni che infestavano la zona, in quanto nei pressi era la tomba dei Domizi dove era sepolto Nerone.
La zona era allora paludosa e ricca di pioppi (da cui il nome populus - pioppo della piazza).
Voluta Sisto IV della Rovere nel 1472, la chiesa fu edificata da Baccio Pontelli e da A. Bregno ed è uno dei primi esempi di Rinascimento romano. Al tempo di Giulio II Bramante ne prolungò l'abside.

     La facciata ha un ordine inferiore di eleganti paraste su alta zoccolatura, che la dividono in tre campate; L'ordine superiore è costituito da un'unica campata con occhio circolare coronata da timpano e raccordata lateralmente a cornici ricurve spezzate, aggiunte dal Bernini.

     Interno
Pianta a croce latina in tre navate divise da semicolonne e pilastri di pietra, nel pavimento numerose lastre sepolcrali medievali e rinascimentali. Le cappelle abbondano di opere d'arte.

     Navata destra
     1.a cappella - Cappella della Rovere affrescata dal Pinturicchio con Fatti della vita di S. Girolamo e sull'altare Adorazione del Bambino. A destra la Tomba del Cardinale Castro del Sangallo e a sinistra due tombe attribuite al Bregno.
2.a cappella - Cappella Cybo opera di Carlo Fontana con sepolcri di F. Cavallini.
3.a cappella con scene della Vita di Maria di scuola del Pinturicchio.
4.a cappella - vari monumenti sepolcrali.
Transetto di destra - All'altare Visitazione su disegno del Bernini.
Cappella di S. Rita dove fu sepolto il duca di Gandia figlio di Alessandro VI assassinato dal fratello Cesare.

      Sagrestia
Altare marmoreo del Bregno con Madonna di scuola senese del '300.
Altare Maggiore
Sull'altare la tavola della Madonna del popolo attribuita dalla tradizione a San Luca ma in realtà opera bizantina del XIII sec. Dietro l'altare i monumenti a Girolamo Basso della Rovere e ad Ascanio Sforza entrambi di Andrea Sansovino.
Nella volta del presbiterio, affreschi del Pinturicchio e le due vetrate cinquecentesche dipinte a fuoco da Guglielmo de Marcillat; la cupola è affrescata da Raffaele Vanni.

      Transetto di sinistra
Sull'altare l'Assunzione di A. Carracci e ai lati le famosissime opere de Caravaggio: Conversione di S. Paolo e Crocifissione di S. Pietro.

      Navata sinistra
4.a cappella - Crocifisso ligneo del XV sec.
3.a cappella - Cappella Mellini. Monumenti funebri dell'Algardi 2.a cappella - Cappella Chigi fatta erigere su disegno di Raffaello da Agostino Chigi; sono anche di Raffaello i disegni dei mosaici sulla cupola. Sull'altare la Nascita della Vergine di S. Del Piombo.
l.a cappella - Battesimale con due cibori dipinti da A. Bregno autore anche dei monumenti sepolcrali.
A sinistra della porta d'ingresso della chiesa c'è un macabro monumento che G.B. Ghisleni eresse a se stesso; si tratta di uno scheletro orante con una espressione tragica. Sopra il monumento una scritta: Neque hic vivus, neque illic mortuus Sopra lo scheletro due medaglioni recanti il simbolo del bruco che rivive come farfalla e un'altra scritta: In nidulo meo moriar, ut phoenix moltiplicabo dies " Morirò nel mio bozzolo, moltiplicherò i miei giorni come fenice."