Eretta nel VI secolo sopra parte di un grandioso edificio a portici sede del Prefetto dell'Annona che sorgeva tra un gruppo di templi consacrati ad Ercole Invitto e a Cerere, la chiesa, ingrandita da Adriano I nel sec. VIII, fu data ai greci che, fuggiti alle persecuzioni degli iconoclasti d'Oriente, si erano stabiliti nei quartieri presso il Tevere.
Da essi ebbe origine la Schola greca o S. Maria in Cosmedin (parola che in greco significa ornamento).
Altri cambiamenti furono fatti da pontefici successivi fino ai profondi rifacimenti effettuati nel 1894 in cui fu demolita la facciata settecentesca.
Il campanile romanico (XII sec.) è tra i più belli di Roma.
Nel portico è conservato un grande disco di pietra detto Bocca della Verità (vedi Curiosità-Luoghi-Bocca della Verità).

L'interno
Radicalmente rispristinato a fine '800, si presenta nelle sembianze austere del IX e del XII secolo.
E' a tre navate divise da 4 pilastri e da 13 colonne antiche. La Schola cantorum con gli amboni, il candelabro pasquale, l'iconostasi o pergula e la ricca decorazione cosmatesca dell' XI-XII secolo.
Cosmateschi sono pure il pavimento, la cattedra episcopale e il baldacchino gotico dell'altar maggiore.
L'altare è composto da un antico pezzo di granito rosso.
I dipinti delle tre absidi sono moderni.