Si tratta della "Basilica delle Reliquie" per eccellenza.
Venne chiamata anche "Sessoriana" perché qui accanto sorgeva il "Sessorium" o Palazzo Sessoriano.
Probabilmente la basilica risale al IV secolo ma fu ampliata e quasi completamente rifatta nel XII secolo da papa Lucio II e di questo rifacimento restano il campanile con l'edicoletta cosmatesca e i chiostri.
Sotto papa Benedetto XIV (1743) si procedette ad un ulteriore ristrutturazione che si evidenzia nella facciata e dall'atrio ellittico.
L'interno ha tre navate divise da pilastri con soffitto a finta volta di legno dove è raffigurata l'Apoteosi di Sant'Elena.
Le colonne, di granito, sono antiche, forse della vecchia basilica e le acquasantiere marmoree risalgono al XV secolo mentre il baldacchino è del '700 romano; nelle navate minori mediocri pitture ottocentesche.
L'abside e il presbiterio: tutte le pitture alle pareti e sulla volta sono del Giaquinto, fatta eccezione per la Leggenda della Santa Croce che è di Antoniazzo Romano.
In fondo all'abside si trova il sepolcro Quinones del Sansovino; sulla destra dell'abside la Cappella di Sant'Elena con un mosaico del XV secolo. La statua di Sant'Elena al centro è una statua romana modificata.
Accanto si trova la Cappella Gregoriana con sculture gotiche, rinascimentali e barocche.
Nella navata a sinistra la Cappella delle Reliquie contenente le Reliquie della Santa Croce, le Due Sante Spine, una parte della Croce di San Disma (il buon ladrone) ed altri oggetti di venerazione.
Alla basilica è annessa una Biblioteca settecentesca che vale la pena visitare.