Dopo più di 1000 anni dalla sua costruzione e dopo aver subito devastazioni e terremoti, la Basilica costantiniana cominciava a cedere.
Niccolò V pensò, verso la metà del 1400, di rinnovare l'edificio ma si vide ben presto che un semplice ampliamento o una ristrutturazione dell'esistente era più complesso che riedificare il tutto. Così, per 150 anni, i papi che si avvicendarono sul trono di Pietro, misero tutto il loro impegno nell'edificare il tempio più grande e più splendido della cristianità.
Ai progetti si applicarono i più grandi architetti del Rinascimento e del Barocco: Bernardo Rossellino, il Sangallo, Michelangelo, Raffaello, Giacomo della Porta, Domenico Fontana, il Vignola, Bramante, Maderno.
Michelangelo aveva progettato la cupola della basilica su pianta a croce greca per darle più risalto, ma Paolo V Farnese diede incarico al Maderno di allungare la pianta e malgrado le polemiche che ne seguirono, l'ampliamento fu effettuato.

     La cupola fu completata sotto Clemente VIII nel 1593.
La basilica fu terminata sotto Paolo V che incaricò Carlo Maderno di ampliare la pianta michelangiolesca e di innalzare la facciata. Fu portata a termine la demolizione della vecchia basilica senza rispettare alcunché dei tesori artistici che vi erano conservati quali mosaici, affreschi, sepolcri papali e imperiali.
Nel 1612 venne inaugurata la facciata nell'ordine inferiore, nel 1614 la volta della navata, nel 1619 furono montate le porte dell'atrio. Nel 1621 la Basilica poteva dirsi terminata nelle sue strutture esterne e veniva iniziato il lavoro di decorazione interna.

      La XIV Regio augustea, compresa tra il Tevere e il Gianicolo, era denominata Ager Vaticanus; un'area fuori delle mura aureliane, perciò considerata extraurbana, attraversata da tre importanti vie consolari (Aurelia, Trionfale e Cornelia) costeggiate da sepolcri.
Agrippina aveva costruito lì la sua villa, circondata da grandi giardini chiamati Horti neroniani e ciò diede impulso edilizio a questa zona prima considerata malsana.
Oltre ville e case private, vi furono edificati importanti monumenti; Caligola vi costruì il Gaianum, un circo per la corsa delle quadrighe (poi detto Neroniano perché terminato da Nerone).

     Oggi a sette metri di profondità sotto parte della Basilica cui corre in parallelo, e la Naumachia nella zona tra Castel Sant'Angelo e via Cola di Rienzo.

     La tradizione vuole che proprio in questo circo sia stato martirizzato San Pietro e il suo corpo sepolto nei pressi.
Con l'Editto di Costantino nel 313, i cristiani ebbero diritto ai loro edifici di culto e cominciò a Roma l'edificazione di chiese e basiliche che proseguirà ininterrotta fino ai giorni nostri.
Costantino volle rendere omaggio alla volontà di papa Silvestro costruendo una Basilica dedicata a Pietro proprio sopra quello che doveva essere il suo sepolcro.
La zona tutt'intorno e parallelamente al circo era ormai diventata una vasta necropoli privilegiata per le sepolture dei cristiani iuxta corpus beati Petri in Vaticano (accanto al corpo del beato Pietro in Vaticano).
Sul luogo dove si supponeva fosse sepolto S. Pietro, era stata collocata una piccola edicola, il "Trofeo di Gaio" e quel luogo fu preso a punto di riferimento per costruirgli intorno la basilica.

     Fu necessario spianare un colle e demolire tutti i sepolcri e le costruzioni circostanti, gettare poderose mura di fondazione per compensare il dislivello, creare una piattaforma di 240x90 m e costruire in tempi brevi, prima della morte dell'imperatore, la mastodontica basilica edificata in parallelo e in parte sovrapposta al Circo neroniano.
Iniziata nel 315, la basilica fu consacrata nel 326 e portata a termine nel 349.
Nel corso dei secoli questa basilica andò soggetta ad arricchimenti e restauri che ne trasformarono completamente l'interno rispetto all'originale.
Della Basilica costantiniana non resta praticamente nulla; l'ultima messa nell'antica basilica venne celebrata il 15 novembre 1609.